科技日报记者 金凤

糖尿病不仅会导致冠心病、心肌梗塞、脑梗塞等并发症，还会诱发认知障碍，例如轻度认知损伤和阿尔茨海默病。有研究显示，近十几年来，在死亡的糖尿病患者中，患有认知障碍的比重越来越大。究竟是什么导致了糖尿病患者的认知障碍，亟需找到“罪魁祸首”。

9月19日，记者从南京大学获悉，该校医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队与该校张辰宇、李靓教授团队刊发在国际权威学术期刊《细胞代谢》中的一篇文章，揭示了一项重要发现：糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪组织分泌的“miR-9-3p”生物分子过表达，会导致大脑中脑源性神经营养因子（BDNF）的减少，从而促进大脑神经突触损伤，增加认知功能障碍风险。

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实验发现细胞外囊泡会造成神经元突触损伤

“近年有研究发现，糖尿病患者的肠道、脂肪组织功能异常对其大脑的认知也会有不良影响，特别是肥胖的糖尿病患者，其认知损伤和脑萎缩的程度要比正常体重的糖尿病患者更严重。”该文章的第一作者、南京大学医学院附属鼓楼医院博士后王进告诉科技日报记者，既有研究显示，脂肪组织功能异常在糖尿病患者的认知障碍发生发展过程中起着重要作用。

“例如，脂肪组织产生的细胞因子如瘦素、脂联素等，可以维持大脑认知记忆功能，而在代谢疾病患者中，脂肪产生的炎症因子如白介素6、白介素1，会引发慢性中枢系统炎症，损伤大脑中海马体的神经功能，促进认知障碍发生。目前对糖尿病患者脂肪组织功能的干预，还不能逆转认知障碍的进程。”王进说。

另有最新研究发现，脂肪组织也可分泌细胞外囊泡（EVs）。EVs携带有多种蛋白质、脂类、脱氧核糖核酸（DNA）、信使核糖核酸（mRNA）、微小核糖核酸（miRNA）等。

王进介绍，身体肥胖或者脂肪组织功能异常后，分泌的细胞外囊泡中，一些物质也会发生变化，会诱发2型糖尿病；此外，当这些物质随着囊泡进入肝脏，会导致肝脏代谢异常，诱发脂肪肝。

“但细胞外囊泡能否能够进入大脑，引起认知功能的损伤，此前还不得而知。”王进说，细胞外囊泡能否突破血脑屏障进入大脑中枢神经，继而影响认知功能，成为科研团队此次研究的关注焦点。

此次研究中，毕艳课题组首先利用脂肪移植，来研究脂肪组织在糖尿病患者的认知功能损伤中的作用。

“我们发现，健康小鼠在移植了糖尿病小鼠的脂肪组织后，出现认知功能损伤，大脑中海马体的神经突触密度降低。进一步的细胞实验发现，糖尿病小鼠脂肪组织分泌的EVs可造成神经元突触损伤，而去除EVs可显著减轻此效应。”王进介绍。

特殊因子抑制脑源性神经营养因子表达诱发认知障碍

捕捉到脂肪组织的EVs“线索”还不够，它是否直接参与了糖尿病小鼠的认知功能障碍发生，需要进一步验证。研究人员分别将糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪组织中的EVs注射到健康小鼠的尾静脉和大脑海马体中，结果发现健康小鼠出现显著的神经突触减少和认知功能损伤。

借助EVs示踪技术，研究人员又发现，脂肪组织的EVs可被运输到脑中，并在海马神经元中富集。这些结果提示糖尿病小鼠脂肪组织的EVs对其认知功能有害。

“注射了糖尿病小鼠脂肪组织EVs的健康小鼠，在水迷宫实验中，变得迟钝。在新物体识别实验中，健康小鼠对物体的识别和记忆能力也没有那么强了。”王进补充。

脂肪组织EVs中到底是哪类物质破坏了认知功能，吸引科研人员继续探寻。

既往研究表明，miRNA是脂肪组织EVs中抑制基因表达的一类生物关键分子。在此次研究中，团队发现脂肪组织的EVs可将miRNA运输至大脑的海马体中，而靶向清除脂肪组织EVs中的miRNA则可减轻糖尿病小鼠的认知功能损伤。

“更重要的是，生物分子‘miR-9-3p’在糖尿病小鼠的海马体、脂肪组织EVs以及糖尿病患者脂肪组织EVs中均显著上调。”王进说，为了验证miR-9-3p到底是不是“罪魁祸首”，他们将肥胖的糖尿病受试者的脂肪组织、脂肪组织EVs和血清EVs中miR-9-3p水平与正常受试者相比，结果发现前者的指标显著上调；糖尿病及糖尿病伴轻度认知障碍患者血清miR-9-3p水平也均显著上调，且患者的miR-9-3p分子水平越高，认知能力越差。

miR-9-3p为何会对认知能力有如此大的杀伤力？研究团队发现，miR-9-3p过表达后，导致神经元的基因发生变化，其中脑源性神经营养因子（BDNF）减少，诱发了脑神经突触损伤。

这一发现，让研究人员对诊断、治疗和药物研发充满憧憬。“目前阿尔茨海默病等疾病的治疗效果不好，很大原因在于药物难以突破血脑屏障进入大脑神经中枢发挥作用。现在既然发现脂肪组织中的EVs能进入大脑，也许未来可以研究如何将EVs作为载药工具，输送到中枢神经中治疗相关疾病。”王进如此展望。

此外，王进认为，糖尿病患者认知功能损伤较隐秘，而病程进展却很快，甚至是不可逆转的，如果在损伤早期能及时预警，进行早期干预，就可以控制病情恶化。“EVs就可以作为一种诊断标志物，用于糖尿病患者的筛查，一旦发现miR-9-3p升高，就可以提前预防其对于认知功能的损伤，避免严重后果。”